1 自噬
1.1 自噬的基本機制
最近幾年,很多學者開始傾向於對自噬的研究。通俗的解釋,自噬是細胞依從於溶酶體進而降解機體受損的細胞器、蛋白質和一些大分子物質的過程。通過它的自吞噬作用來保護細胞的穩態,併爲健康細胞提供能量。前人大量研究表明,自噬對預防緩解衰老、癌變、神經退行性病變、病理感染等皆有非常重要的意義。自噬對腫瘤而言也是一把雙刃劍,有雙重作用。自噬家族成員很廣泛,有30多種自噬相關蛋白(autophagy related gene,Atg)和50多種溶酶體水解酶。與自噬相關的最重要的信號傳導通路有3種:I型磷脂酰肌醇3激酶(P13K)通路、Ⅲ型P13K通路和腺苷酸活化蛋白激酶FLKBl/AMPK)通路。
1.2 自噬的分類及過程
依賴溶酶體降解有害物質的途徑不同,可將自噬分爲以下3種類型:大自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侶介導自噬(chaperone-mediated autophagy )。
(1)人們平時廣泛提到的自噬指大自噬:它的膜起初源自於內質網之後形成雙層膜發揮效應包被待降解物質(細胞器、部分胞質以及蛋白質等成分)形成自噬小體,自噬小體與胞內體結合後進一步成爲中間自體吞噬泡,中間自體吞噬泡又與溶酶體融合(主要是外模與其結合)形成降解自體吞噬泡然後降解其包含的內容物,降解的產物一部分可被循環利用,爲細胞提供養料。
(2)小自噬:它是由溶酶體膜直接內陷包裹胞質成分,形成囊泡,而後降解。
(3)分子伴侶介導的自噬:僅存在於哺乳動物中,具有特異性,待降解的物質必須與之相應受體結合才能被運送至溶酶體進行降解,例如:熱休克蛋白70(heatshock cognate protein 70,HSC70),它必須與有特定序列的可溶性蛋白結合,從而進入溶酶體被降解,CMA的底物都是可溶的蛋白質分子,胞質中有30%的蛋白質有一個識別HSC70的五肽序列——KFERQ,它們可由CMA形式被降解。
1.3 自噬自身的信號調控機制
細胞自噬與正常人體生理活動之間存在一個動態平衡,通過一些信號調控的途徑以維持人體的穩態環境,目前已知自噬的經典信號調控通路有以下幾種。
(1)mTOR信號通路:mTOR的敏感性很強,容易受到細胞因子、營養素以及對其有敏感相關信號通路的調節,相關信號通路主要是調節細胞自噬的活性進而在腫瘤的發生發展過程中發揮重要作用,且mTOR主要作用於細胞自噬發生的起始階段。
(2)PI3K信號通路:P13K是mTOR重要的上游信號調節通路,通過動物模型研究證實,AKT可能參與PI3K的自噬活性調節,AKT的激活或抑制可以分別引起細胞自噬活性的降低和升高。P13K的類型分爲兩種:I型P13K和III型P13K,他們對於自噬活性的調節具有完全不同的作用。I型P13K活化產物PIP3可以通過激活AKT抑制細胞自噬,並且研究發現抑癌基因PTEN可以通過阻礙P13K通路來促進自噬;而III型P13K產物PI-3-P則可以促進自噬的發生。
(3)P53:P53是腫瘤抑制因子,細胞核中P53主要通過AMPK及TSC1/2途徑抑制mTOR進而誘導自噬,而胞質P53與FAK家族激酶相互作用與蛋白2 0 0(P IP2 00 0 )相互作用抑制自噬。P 5 3也誘導抑癌基因PTEN,抑制P13K/AKT信號途徑,誘導凋亡、抑制癌細胞遷移,故通過誘導或抑制自噬、促進凋亡等途徑。
(4)AMPK信號通路:AMPK(AMP-actived protein kinase)——酸腺苷活化蛋白激酶是細胞內能量感受器,在高脂飲食、能量充足的情況下AMPK的活性通常會被抑制,但在限食、低氧以及運動刺激時會被激活。因而也是參與維持細胞能量穩態的重要介質信號分子。AMPK的激活可以通過TSC l/2依賴或非依賴的方式抑制mTORCl/S6K1信號通路的活性。
(5)beclin1(Atg6):它是腫瘤的抑癌基因,在腫瘤發生的早期階段,一些ATG基因起到了抑癌基因的作用。然而,一旦腫瘤發生,氧化應激和腫瘤微環境激活自噬發揮促進腫瘤細胞生存。
2 自噬對腫瘤的兩面性
自噬雖是一個降解/再循環系統,但在有疾病存在的情況下自噬有利有弊,它是一把雙刃劍,自噬可促進一些受損的細胞降解但它也爲細胞提供養料促進其生長。在存在疾病的病理情況下自噬的活性提高有可能會對身體帶來危害,自噬在生物體發育、對抗衰老、神經退行性病變、疾病感染等方面都有其生理意義。
2.1 自噬對腫瘤的促進作用
在各種生理和病理的影響下,人體細胞內受損的細胞器、胞質蛋白等物質引起活性氧自由基(ROS)的增多,對DNA等基因造成損傷,DNA損傷又會影響染色體的穩定性,從而誘發腫瘤的發生。在這種情況下腫瘤細胞可通過自噬降解自身受損的細胞器來維持生存和細胞穩態,自噬在其中扮演“保護者”的作用。癌細胞在中期和晚期繁殖逐漸迅速,大量的複製需要更多的養料以供腫瘤細胞的增殖需要。自噬在此階段就會起到促進作用,其降解的產物又會成爲癌細胞繁殖的原料,自噬對癌細胞的另一個好處就是可增強癌細胞對化療、放療及其他療法的耐受性,在化療或放療術後,機體中會有大量受損的癌細胞(細胞器、蛋白質)等物質,而在此時提高機體自噬活性可及時清除這些有害物質,併爲機體健康提供代謝物和能量,爲修復受損的細胞器贏得時間和條件,從而保護腫瘤細胞贏得時間和條件,免於發生凋亡性細胞死亡,以維持癌細胞持續增殖。在抗癌藥Bortezomib誘導的乳腺癌M C F - 7細胞死亡時, 自噬活性的增高使M C F - 7細胞對Bortezomib產生耐藥性。雷帕黴素靶位(TOR)激酶,它是一種絲氨酸蘇氨酸激酶,在哺乳動物中爲mTOR,TOR/mTOR是細胞內氨基酸、ATP和激素的.感受器,可感受胞內氨基酸和ATP的數量,抑制自噬的發生。
2.2 自噬對腫瘤的抑制作用
在腫瘤細胞發生的早期,由於在各種生理、病理情況下細胞中會有一些受損的細胞器、促癌蛋白p62/SQSTM、活性氧(ROS)等有害物質的聚集,久而久之會引發細胞DNA損傷突變導致腫瘤的發生。這時候提高自噬活性是抑制腫瘤發生的最好時機。因此自噬被認爲是一種抑制細胞癌變的重要機制[9]。Beclin1是自噬重要的相關蛋白基因,自噬在抑制腫瘤的發生中起着重要作用。研究發現,Beclin1在多種腫瘤中,如人乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等通常是單等位基因缺失。且缺失的Beclin1單等位基因突變小鼠易自發腫瘤。轉染beclin1的MCF-7細胞中,自噬活性增強,細胞生長、克隆形成及乳腺腫瘤形成受抑制。此自噬相關蛋白缺失會引發腫瘤,因爲他是腫瘤的抑制基因。
3 運動與自噬
mTOR和Beclinl作爲各種調控通路的匯集點發揮了至關重要的作用。通過不同的運動方式、運動時間可有效地調節腫瘤的發生發展。常規來說,適宜強度的運動訓練可提高機體細胞的自噬水平,繼而降解由於運動刺激所帶來的衰老的細胞器、合成或摺疊錯誤的蛋白質等有害物質,使其爲肌纖維的再生提供充足的養料,還可抑制機體細胞的凋亡和死亡。張昊等研究發現持續6周的有氧運動訓練,大鼠心肌Beclinl和At95表達增加,LC3I向LC3Ⅱ轉換增加,透射電鏡下觀察到具有雙層膜結構的自噬體形成明顯增多。由此可見,通過運動可上調自噬水平,提高細胞中Beclin1基因蛋白水平。
4 結語
運動訓練作爲一種特殊的干預方式,可能通過增強自噬水平來提高細胞中單等位基因Beclie1,從而降低腫瘤的發生。但目前體育科學與運動醫學領域內有關運動、自噬與腫瘤的研究還較少,還有很多生物學機制尚不清晰。那麼是否可以通過運動提高自噬活性來抑制腫瘤,是否在腫瘤發生的早期可通過運動來抑制癌細胞的發展,在腫瘤的中期和晚期抑制自噬以防止爲腫瘤細胞提供養料是否對癌症的治療與預防有其明顯效果,運動、自噬與腫瘤之間是否通過運動提高自噬活性來作用於腫瘤有待進一步研究,在腫瘤的整個發生發展階段什麼時候應該運動可以有益於癌症的治療,相信這些問題的解決將有助於人們更加充分地認識運動狀態下,自噬與腫瘤之間的生物學關係,併爲以後運動訓練的方法和癌症治療提供一個理論上的依據。
